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前言

對于醫(yī)療器械公司而言，經(jīng)歷過產(chǎn)品設計（制定產(chǎn)品預期性能，設計工藝流程）、驗證（產(chǎn)品檢驗）、確認（臨床評價）后，這段漫漫的開發(fā)之路已接近尾聲。但是為了確保產(chǎn)品能安全落地，順利準入市場，企業(yè)還需要面對注冊這個不可小覷的環(huán)節(jié)。在國際交流越來越頻繁的今天，越來越多的國產(chǎn)器械公司在開拓本土市場的同時也開始將目光投向了海外市場，中美的器械監(jiān)管體系差異較大，相應監(jiān)管法規(guī)注冊流程必然也存在著差異。如何在不同的監(jiān)管體系下成功完成產(chǎn)品在不同國家的市場準入是廣大器械企業(yè)普遍面臨的一個難題，熟悉不同體系下的注冊法規(guī)和流程是解決這個難題的制勝關鍵。對此，本文將中美醫(yī)療器械注冊的流程進行了梳理和比較，供有注冊需求的器械生產(chǎn)企業(yè)參考。

一、中國的醫(yī)療器械注冊流程

醫(yī)療器械是指直接或者間接用于人體的儀器、設備、器具、體外診斷試劑及校準物、材料以及其他類似或者相關的物品，包括所需要的計算機軟件。不同種類的醫(yī)療器械在人體中使用時風險程度具有差異，為了便于監(jiān)管，我國對醫(yī)療器械按照風險程度實行分類，具體分類見下表。

表1.中國醫(yī)療器械分表   

目前，在中國涉及醫(yī)療器械注冊的主要是由國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)下的醫(yī)療器械技術審評中心（CMDE）負責。CMDE下設質(zhì)量管理部，合規(guī)部，項目管理部，審評部，臨床與生物統(tǒng)計部等部門，負責起草、擬訂和修訂醫(yī)療器械的行業(yè)標準、生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，制定醫(yī)療器械產(chǎn)品分類管理目錄，開展注冊審批和監(jiān)督。中國目前醫(yī)療器械上市準入的法規(guī)依據(jù)是《醫(yī)療器械注冊管理辦法》。根據(jù)該法規(guī)，針對第Ⅰ類器械，境內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)需要在所在地設區(qū)的市級藥監(jiān)局進行注冊備案和生產(chǎn)許可備案，境外醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)需要委托境內(nèi)代理人在國家藥監(jiān)局進行相應備案。

圖1. 中國Ⅰ類醫(yī)療器械注冊流程圖

針對第Ⅱ類器械，境內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)需要在所在地?。ㄖ陛犑校┧幈O(jiān)局進行注冊申請、產(chǎn)品檢驗（經(jīng)國家認可的檢測機構監(jiān)測）、質(zhì)量體系考核申請、臨床驗證（是否實施需依據(jù)管理要求進行），境外醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)需要委托境內(nèi)代理人在國家藥監(jiān)局進行相應注冊。

圖2. 中國Ⅱ類醫(yī)療器械注冊流程圖

針對第Ⅲ類器械，無論境內(nèi)、境外醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)均需要在國家藥監(jiān)局進行注冊申請，產(chǎn)品檢驗（經(jīng)國家認可的檢測機構監(jiān)測）、產(chǎn)品臨床驗證（如有規(guī)定可申請免臨床）、質(zhì)量體系考核申請。

 圖3. 中國Ⅲ類醫(yī)療器械注冊流程圖

表2. 中國醫(yī)療器械注冊申報資料清單

我國醫(yī)療器械行業(yè)起步晚，投入規(guī)模和核心技術與國際巨頭存在一定的差距。行業(yè)呈現(xiàn)出“大而不強”的現(xiàn)狀。為了擺脫這種狀況，我國在近年愈發(fā)重視醫(yī)療器械行業(yè)創(chuàng)新。尤其在高端醫(yī)療器械領域，提出了“國產(chǎn)替代”的理念，并發(fā)布了創(chuàng)新醫(yī)療器械審批程序。這一措施對鼓勵醫(yī)療器械的研究與創(chuàng)新，促進醫(yī)療器械新技術的推廣和應用，推動醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展起到了積極作用。對于符合1、擁有產(chǎn)品核心技術發(fā)明專利權。2、產(chǎn)品主要工作原理或作用機理為國內(nèi)首創(chuàng)，技術領先，安全性有根本性改進，具有顯著的臨床應用價值。3、具有基本定型的醫(yī)療器械，可以考慮申請創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批。國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心專門設立了創(chuàng)新醫(yī)療器械審查辦公室并給與了一定的審批流程政策利好，如優(yōu)先辦理質(zhì)量管理體系考核申請，制定專人進行溝通，提供指導，優(yōu)先進行技術評審和行政審批。大致申請審批流程見圖4。

圖4. 中國創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序

此外，需注意中國的注冊證書具有5年的有效期。效期屆滿需要延續(xù)注冊的，注冊人應當在醫(yī)療器械注冊證有效期屆滿6個月前，向藥品監(jiān)督管理部門申請延續(xù)注冊，獲得新的注冊證書后產(chǎn)品才能繼續(xù)上市銷售。已注冊的第二類、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品，其設計、原材料、生產(chǎn)工藝、使用范圍、使用方法等發(fā)生實質(zhì)性變化，有可能影響該醫(yī)療器械安全、有效的，注冊人應向原注冊部門申請辦理變更注冊手續(xù)。發(fā)生非實質(zhì)性變化，不影響該醫(yī)療器械安全、有效的，應當將變化情況向原注冊部門備案。

二、美國的醫(yī)療器械注冊流程

美國醫(yī)療器械的監(jiān)管主要由國家食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)下的器械和輻射健康中心(CDRH)負責。CDRH的主要職能是制定、發(fā)布和執(zhí)行醫(yī)療器械標準和質(zhì)量體系規(guī)范，審查和評價醫(yī)療器械上市前批準的申請(PMA)和上市前通知(510(k))等。美國的醫(yī)療器械也根據(jù)危險程度進行了分類，分類詳見下表。

表3. 美國醫(yī)療器械分類

對于I類產(chǎn)品，企業(yè)向FDA遞交相關資料后，F(xiàn)DA只進行公告，不會給企業(yè)頒發(fā)相關證件。對于II和 III類醫(yī)療器械，企業(yè)必須遞交510k（PMN）或PMA，F(xiàn)DA在公告的同時，會給企業(yè)以正式的市場準入批準函件（Clearance），此后企業(yè)便可以在美國市場銷售產(chǎn)品。申請過程中是否到企業(yè)進行現(xiàn)場GMP考核，由FDA根據(jù)產(chǎn)品風險等級，管理要求和市場反饋等因素綜合決定。值得注意的是，對于美國以外的醫(yī)療器械在美國上市之前的注冊，F(xiàn)DA規(guī)定必須指定一位美國代理人（U.S. Agent），其職責包括1、協(xié)助FDA與國外廠商溝通。2、對國外廠商進口到美國的產(chǎn)品出現(xiàn)的問題進行回復。3、幫助FDA安排國外廠商的廠商檢查活動。當FDA不能直接或快速與國外廠商聯(lián)系時，F(xiàn)DA會將信息或文件發(fā)送給美國代理人，此行為與把信息或文件發(fā)送給國外廠商具有同等效力。美國具體注冊審批流程及注冊資料清單詳見圖5和表4。

圖5. 美國醫(yī)療器械注冊流程圖

表4. 美國醫(yī)療器械注冊申報資料清單

三、中美醫(yī)療器械注冊差異

美國的醫(yī)療器械注冊監(jiān)管制度起步較早，發(fā)展時間久，體制法規(guī)相對完整。而中國在醫(yī)療器械注冊制度領域起步較晚，發(fā)展較慢，經(jīng)歷了不斷借鑒修改的過程，才漸漸形成了一套適合中國的醫(yī)療器械注冊監(jiān)管制度。由于發(fā)展階段不同，二者在法律法規(guī)，器械分類，審查流程，審批通過率等方面也存在著一定差異。

美國醫(yī)療器械監(jiān)管依據(jù)的現(xiàn)行法律是1938年由美國國會通過的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》，法律地位很高,這為食品藥品管理局實現(xiàn)高效優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療器械監(jiān)管提供了強有力的后盾。中國的醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》，是國務院發(fā)布的行政法規(guī)。法律地位的不同導致中美兩國醫(yī)療器械監(jiān)督管理的方式和流程也不同。

FDA和NMPA都把醫(yī)療器械分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類，其中FDA主要是依據(jù)風險等級來進行分類，而NMPA在依據(jù)風險等級的同時，也會注重醫(yī)療器械的功能和臨床使用。FDA更側重于產(chǎn)品本身的危險性，而NMPA則更側重于管理的難易程度。比如輸血輸液器具，F(xiàn)DA認為器具本身的危險性并不高，因此歸于II類，而NMPA認為，輸血輸液器具會直接侵入人體，不嚴格管理輸血輸液器具的使用會對人體造成極大危害，因此歸為Ⅲ類。

中美監(jiān)管機構的審查流程看上去相差不大，然而在實際申請中會發(fā)現(xiàn)其差異還是非常明顯的。FDA對產(chǎn)品上市后的持續(xù)監(jiān)控非常嚴格，其后續(xù)監(jiān)控主要通過對醫(yī)療器械商的例行檢查和建立全面完善的“問題報告”機制（MedWatch & MedSun）展開。相比FDA，NMPA在審批流程上非常嚴格：自2015年7月22日，NMPA發(fā)布《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號）》以來，曾經(jīng)存在的大量臨床試驗數(shù)據(jù)造假現(xiàn)象急劇減少。FDA寬進嚴出，NMPA嚴進寬出，是兩者最重要的不同點。

而在審批通過率方面，兩者也存在很大的差異。NMPA在2016年共受理9319項醫(yī)療器械注冊申請，其中有5137項3類的醫(yī)療器械獲批，通過率達到了55%。而FDA每年受理的醫(yī)療器械審批數(shù)量比NMPA要少很多。2013至2015年，F(xiàn)DA年均收到約4000個申請，通過率在50%左右。FDA通過的項目數(shù)量如此之少，根本原因在于監(jiān)管過嚴。此外，高額的臨床費用也是一個主要因素。一個涉及250名患者的臨床試驗，可能需要提供5000萬美元費用。臨床試驗所需要的大量資金，迫使一些小公司不得不放棄美國市場。因此越來越多的醫(yī)療器械公司開始尋求拓展美國以外的市場。

結語

FDA和NMPA在醫(yī)療器械審批方面各有異同。掌握不同體系下的監(jiān)管方式和流程方可成功的預估投入成本和制定相應準入策略，同時，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)也應該根據(jù)自己項目的實際情況和資源，選擇最適合自己市場進行注冊和產(chǎn)品準入。例如雖然中國目前對創(chuàng)新器械提供了政策利好，但目前企業(yè)申報的創(chuàng)新醫(yī)療器械獲批仍然較少，究其原因主要有兩方面：一方面是企業(yè)提交的申報材料不足以證明其滿足該程序的要求（對注冊監(jiān)管要求細則解讀不夠徹底），另一方面是企業(yè)產(chǎn)品本身創(chuàng)新度不夠（對產(chǎn)品自身的技術價值和市場定位認知不準確）。只有充分了解相關的注冊監(jiān)管細則及準確評估產(chǎn)品本身的價值所在和公司是否有相應的資源支持，才能讓產(chǎn)品在最合適它的舞臺中快速入場散發(fā)光芒。只有知己知彼，方能百戰(zhàn)不殆。

來源：思宇醫(yī)械觀察 李飄飄